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Molecular Cell | 朱卫国/杨洋团队发现胞质组蛋白去乙酰化酶SIRT6促进脂肪酸氧化的新机制

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝脏疾病之一,NAFLD包括单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH),后者是一种更为严重的代谢性肝病,可以增加肝细胞癌的发生率。目前,NAFLD发病的病理生理机制仍未完全阐明,临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此,深入研究NAFLD的发病机制成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。

2022年10月7日,朱卫国/杨洋团队在Molecular Cell杂志上在线发表了题为“Cytoplasmic SIRT6-mediated ACSL5 deacetylation impedes nonalcoholic fatty liver disease by facilitating hepatic fatty acid oxidation”的研究论文,揭示了在肝细胞内,棕榈酸刺激组蛋白去乙酰化酶SIRT6从细胞核内转运至细胞浆,细胞浆内的SIRT6通过去乙酰化长链脂酰辅酶A合成酶5(ACSL5)增加其活性,促进脂肪酸氧化,从而提高细胞脂质利用率,最终抵抗NAFLD的进程。

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研究发现棕榈酸诱导的SIRT6在细胞浆内的积累可以催化ACSL5第98、361和367位赖氨酸的去乙酰化。去乙酰化的ACSL5具有更强的激活脂肪酸的活性,使长链脂肪酸更多地进入线粒体进行β氧化,从而产生更多的乙酰辅酶A,为三羧酸循环提供原料,提高肝细胞对脂肪酸的代谢效率。高脂诱导的小鼠NAFLD模型发现,腺相关病毒介导的肝内ACSL5敲减明显加重小鼠的体重增长和各项NAFLD指标,而过表达ACSL5则可以有效地抑制小鼠的NAFLD进程。更重要的是,只有野生型(WT)或模拟非乙酰化(3KR)的ACSL5才能阻碍NAFLD病程。进一步利用高脂诱导SIRT6肝脏特异性敲除小鼠构建模型,在肝内过表达WT、3KR和3KQ的ACSL5。研究发现WT的ACSL5不再发挥抗脂肪肝的功能,只有3KR的ACSL5依然能逆转NAFLD进程。这些结果表明,ACSL5发挥功能依赖于SIRT6对其的去乙酰化,SIRT6介导的ACSL5去乙酰化是其发挥抗脂肪肝功能的必要条件。同时,应用临床NAFLD病人队列对上述机制进行验证的结果发现在NASH病人的肝脏中,胞浆SIRT6水平降低、ACSL5乙酰化水平上升,提示靶向SIRT6是治疗NAFLD的潜在干预靶点。

综上所述,此项研究结果证实了细胞浆中SIRT6在脂肪酸氧化过程中的重要功能,揭示了SIRT6-ACSL5信号轴对脂质代谢的调控作用,为靶向组蛋白去乙酰化酶SIRT6抑制NAFLD及相关代谢疾病提供了进一步的原理验证。

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北京大学基础医学院和深圳大学联合培养博士侯天云、北京大学基础医学院博士曹紫阳、深圳大学医学部博士田媛为该文章的共同第一作者,深圳大学医学院朱卫国教授和北京大学基础医学院杨洋副教授及深圳大学医学院田媛博士为该文的通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目等基金的大力支持。


原文链接:

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(22)00907-8


(北京大学基础医学院)